Por el arco de Uruguay pasaron cuatro arqueros distintos en las Eliminatorias para la Copa del Mundo de 2010, celebrada en Sudáfrica. Sin embargo, fue Fernando Muslera el que cerró el proceso eliminatorio con la titularidad y el que defendió los tres palos durante el Mundial.
Las Eliminatorias Sudamericanas de cara a Sudáfrica comenzaron en octubre de 2007. Uruguay debutó en casa contra Bolivia (5 a 0) y Fabián Carini fue el arquero. El exInter y Juventus se mantuvo en el arco en los siguientes cuatro encuentros: contra Paraguay (derrota como visitantes, 0-1); Chile (empate de locales, 2-2); Brasil (derrota como visitantes, 1-2); y Venezuela (empate de locales, 1-1). Contra la Vinotinto fue el último partido oficial de Carini con la Celeste.
El arco lo pasó a cuidar Juan Castillo por las siguientes cinco fechas: 6-0 ante Perú; 0-1 contra Colombia; 0-0 ante Ecuador; 1-2 contra Argentina; y 2-2 en Bolivia, cerrando los partidos de 2008. Para los juegos de 2009, Oscar Tabárez optó por Sebastián Viera para proteger la portería y el exNacional volvía a atajar por Eliminatorias después de haberlo hecho en el proceso anterior, de cara a Alemania 2006. Viera atajó en el triunfo 2 a 0 ante Paraguay, en el empate 0 a 0 contra Chile y en la derrota 0-4 contra Brasil en Montevideo. Aquella triste goleada en contra le costó muy cara a Viera y ese sería su último juego con la Celeste.
Castillo regresó a cuidar el arco: lo hizo en la visita ante Venezuela (2-2); en la derrota en Perú (0-1), y en la victoria de locales contra Colombia (3-1), la que fue la 16ª fecha. En ese momento decisivo, y con Uruguay necesitando con urgencia una victoria, Tabárez tomó una decisión que terminó teniendo una enorme influencia en el futuro de la selección: Fernando Muslera se puso el buzo de la selección y salió a la cancha en el estadio Atahualpa de Quito para enfrentar a Ecuador.
Ese partido no solo sería el debut de Muslera por Eliminatorias, sino su debut absoluto con Uruguay, a los 23 años, y en un momento de máxima tensión. La recordada victoria celeste en la hora con el gol de penal de Diego Forlán le dio un insuflo de vida a las pretensiones de clasificar del equipo de Tabárez y Muslera aprobó su debut.
La segunda prueba fue contra Argentina en el Centenario y el partido terminó con derrota por 1 a 0 para Uruguay, que quedó relegado a jugar, nuevamente, un repechaje para clasificar. Muslera continuó en el arco en los dos partidos contra Costa Rica (1-0, y 1-1) y consiguió cuidar la valla celeste en la confirmación de la clasificación.
Cuando llegó la hora de armar la lista para la Copa del Mundo, a nadie le sorprendió la presencia del, por entonces, arquero de la Lazio italiana. Sin embargo, con esta serie de partidos sobre el cierre de las Eliminatorias, Muslera no solo se había ganado un lugar entre los 23, sino que también convertirse en el arquero titular de Uruguay en el Mundial. Su leyenda personal recién comenzaba.