Nacional se cruzará con San Pablo de Brasil, por los octavos de final de la CONMEBOL Libertadores, un rival al que jamás le pudo ganar un partido oficial.
El sorteo deparó que los tricolores se tengan que cruzar con el equipo paulista, rival con el que tienen una larga historia de enfrentamiento que data desde 1944. Nacional jugó contra San Pablo en 10 oportunidades, de las cuales ganó dos, empató dos, y perdió las seis restantes. Los únicos dos partidos que los tricolores ganaron a los paulistas fueron los dos primeros amistosos. El último triunfo de Nacional sobre San Pablo fue el 15 de marzo de 1956 cuando, en el estadio Pacaembú, los tricolores ganaron 4-3 con tres goles de José Rodríguez Carballo y el restante de Omar Pedro Méndez. Aquel día Nacional, que era dirigido técnicamente por Ondino Viera, jugó con: Walter Taibo, José Emilio Santamaría, Julio Bruzzesi, Schubert Gambetta, Juan Carlos Cantos, Eduardo Grolla, Washington Mañana, José Rodríguez Caraballo, Walter Brienza, Hugo Villamide, Juan Ángel Romero. A nivel oficial, paulistas y tricolores jugaron cuatro partidos por la CONMEBOL Libertadores, de los cuales el elenco brasileño ganó tres y el restante terminó igualado. 20/12/44 Amistoso Centenario Nacional 3 – San Pablo 1 15/03/56 Amistoso Pacaembú San Pablo 3 – Nacional 4 23/06/56 Amistoso Centenario Nacional 0 – San Pablo 1 09/10/60 Amistoso Morumbí San Pablo 3 – Nacional 0 15/01/61 Amistoso Centenario Nacional 0 – San Pablo 2 16/02/64 Amistoso El Salvador San Pablo 1 – Nacional 1 28/04/92 Libertadores Centenario Nacional 0 – San Pablo 1 06/05/92 Libertadores Morumbí San Pablo 2 – Nacional 0 30/04/08 Libertadores Parque Central Nacional 0 – San Pablo 0 07/05/08 Libertadores Morumbí Nacional 0 – San Pablo 2Nacional – San Pablo