El 12 de febrero de 2004 se dio un momento histórico en la vida de Independiente cuando Sergio Agüero realizó su debut en la CONMEBOL Libertadores. El encuentro fue victoria sobre Cienciano por 4-2 con goles de Christian Giménez, Leonel Ríos y Hernán Losada en dos oportunidades.
Aquella noche, el equipo de José Omar Pastoriza formó así: Carlos Navarro Montoya, Christian Zurita, Darío Caballero, Rafael Olarra, Juan Eluchans; Daniel Quinteros, Christian Giménez, Leonel Ríos, Damián Manso; Sebastián García y Jairo Castillo. En la segunda mitad, más precisamente a los 68 minutos, el Kun ingresó por el uruguayo García, haciendo su presentación oficial el torneo de clubes más importante del continente.
Veinte días más tarde, entró cuando restaban 15 minutos en el triunfo por 2-0 del Rojo ante El Nacional de Ecuador y estos dos fueron los únicos compromisos internacionales del delantero con el conjunto de Avellaneda.
En esa edición del 2004, el Rojo finalizó segundo en su grupo detrás de Nacional de Uruguay, por lo que debió jugar el repechaje para avanzar a octavos de final y en esa instancia, cayó frente a Sao Caetano de Brasil por penales y fue eliminado.
Después de su histórico debut en Primera División, el 5 de julio de 2003, el nacido el 2 de junio de 1988 en Quilmes, Buenos Aires dejó de ser tenido en cuenta por Oscar Ruggeri y por su predecesor Osvaldo Sosa.
La llegada del Pato Pastoriza en diciembre del 2003 hizo que Agüero vuelva a estar en la órbita del plantel profesional y no solo para entrenarse.
En el club que lo vio nacer, el campeón de la Copa América 2021 con la Selección Argentina totalizó 23 goles en 56 partidos.