La temporada que tuvo América de Cali podría ser considerada como un fracaso, pues no consiguió ningún título de la Liga colombiana ni tampoco tuvo una buena tarea en la CONMEBOL Libertadores.
El equipo vallecaucano no pudo revalidar el título conseguido en 2020. En el Torneo Apertura se clasificó en la última fecha del todos contra todos, quedándose con la octava casilla. En los cuartos de final se enfrentó a Millonarios, instancia en la que quedó eliminado con un resultado global de 2-1.
En la Copa Libertadores tampoco tuvo un buen desempeñó y no clasificó a los octavos de final. Hizo parte del Grupo H en donde se enfrentó a Atlético Mineiro, Cerro Porteño y Deportivo La Guaira. Sumó cuatro puntos, producto de 1 victoria, 1 empate y 4 derrotas. Terminó tercero y se clasificó a la Copa Sudamericana.
En el torneo continental se enfrentó al Atlético Paranaense en los octavos de final. Ya con Juan Carlos Osorio como técnico tampoco tuvo un buen rendimiento y cayó en ambos partidos, primero 1-0 como local; y después, 4-1 en su visita al estadio Arena da Baixada.
Para el Torneo Finalización el panorama en vez de mejorar se oscureció y el equipo empezó a recibir muchas críticas por su forma de juego y los malos resultados que encadenaba en la fase del todos contra todos.
Sin embargo, se logró clasificar a los cuadrangulares semifinales en donde compartió grupo con Millonarios, Deportes Tolima y Alianza Petrolera. En esta fase arrancó ilusionando a sus hinchas con una victoria 2-1 sobre Millonarios, pero no pudo mantener la consistencia y no pudo sumar puntos como visitante, perdiendo la oportunidad de clasificar a la final.
En la Copa Colombia se enfrentó a Jaguares en los octavos de final y tras disputar los dos encuentros definieron al clasificado desde el punto blanco del penal, en donde perdieron 6-5.
Como premio de consolación se clasificó a la Copa CONMEBOL Sudamericana de la próxima temporada en donde enfrentará en la primera fase al Independiente Medellín.