Nacional ha clasificado en 23 oportunidades a los octavos de final de la CONMEBOL Libertadores, logrando en apenas seis oportunidades superar esta instancia.
Formalmente la primera vez que la Copa Libertadores tuvo octavos de final fue en 1989, certamen en el que Nacional llegaba como vigente defensor del título, por lo que directamente se clasificó entre los 16 mejores de los 21 equipos participantes sin tener que jugar la fase de grupos.
El equipo dirigido por Héctor Núñez debió enfrentar en abril de 1989 a Danubio, jugando ambos encuentros en el Estadio Centenario, primero empatando 0-0 y luego perdiendo 3-1. Daniel Sánchez (21’), Gustavo Dalto (78’) y Ruben Da Silva (de penal a los 85’) anotaron los goles del elenco franjeado que llegaría a semifinales en esa edición, mientras que Sergio Olivera había marcado el 1-1 parcial a los 69’.
Luego de no participar en 1990, el Bolso volvió a la Copa en 1991, donde terminó tercero en el Grupo 3 por detrás de Flamengo y Corinthians, pero delante de Bella Vista, por lo que se clasificó a octavos; allí eliminó a Bolívar, primero venciendo 4-1 en Montevideo (dobletes de Edgar Borges y Julio Dely Valdés para los uruguayos, marcando el Diablo Marco Etcheverry para la visita) y luego igualando 1-1 en La Paz (Dely Valdés convirtió el tanto tricolor). En cuartos de final caería ante Colo Colo de Chile.
En las siguientes dos ediciones quedó eliminado en octavos: en 1992 ante el Sao Paulo de Telé Santana que ganó 3-0 en el global, y en 1993 contra Olimpia de Paraguay, que ganó los dos encuentros (2-1 en el Centenario y 2-0 en Defensores del Chaco; Yubert Lemos anotó el único gol uruguayo en la serie).
En 1994 no superó la fase de grupos y luego no se clasificó a las Copas de 1995 y 1996, por lo que recién volvió a jugar octavos en 1997, cayendo otra vez en esta instancia ante Colo Colo que primero ganó en Montevideo por 3-1 (el gol del Bolso lo marcó el Chino Recoba), ventaja que le permitió a los chilenos clasificarse a cuartos pese a perder 2-1 en Santiago (Fernando Kanapkis y Mario Barilko anotaron para los charrúas).
Gremio de Porto Alegre fue quien eliminó a Nacional en los octavos de 1998, empatando 1-1 en el Centenario (gol de Rubén Sosa para los Tricolores) y venciendo 4-0 en Brasil. Mientras que Cerro Porteño fue el verdugo del Bolso en esta instancia de la Copa de 1999 (triunfo paraguayo por 5-0 en la ida jugada en Paraguay, y victoria uruguaya por 2-1 con goles de Sosa y Gabriel Álvez en la revancha).
En la edición de 2000 se dio la primera eliminación por penales de Nacional en octavos de la Libertadores. El elenco dirigido por Hugo De León ganó en el Centenario 3-0 ante Bolívar (Mario Regueiro, Gabriel Álvez y Sergio Martínez los goles), pero no pudo defender la ventaja en La Paz, Bolívar igualó el resultado global y luego se impuso 5-3 en la tanda de penales.
Tras ser superado por América de Cali en octavos de 2001, acumulando siete llaves por octavos de final siendo eliminado (el Chengue Richard Morales marcó el gol uruguayo en el 1-5 global), Nacional pudo romper esta racha en 2002 justamente ante este mismo elenco colombiano, a quien venció 1-0 en Montevideo con gol de Marco Vanzini a los 87’, pudiendo mantener esa ventaja en Colombia al terminar 0-0. En cuartos cayó ante Gremio.
Un año más tarde, Nacional y Santos protagonizaron una inolvidable llave de octavos de final, igualando en la ida 4-4 en el Centenario: Gabriel Álvez (57’), Horacio Peralta (71’), Diego Scotti (81’) y Angbwa Benoit (90+4’) marcaron para los locales, Alex (6’), Ricardo Oliveira (44’ y 84’), y Robinho (64’) para la visita.
En Brasil, Olveira abrió el marcador para Santos, pero luego Nacional lo dio vuelta con el gol de chilena de Sebastián Eguren (38’) y el de tiro libre de Fabián O'Neill (41’); los brasileños igualaron 2-2 con un gol en contra de Eguren a los 65’ y los dirigidos por Daniel Carreño cayeron 3-1 en la tanda de penales ante el equipo que luego perdería la final de la Copa ante Boca.
En 2004, Deportivo Táchira sorprendió y eliminó en octavos a Nacional, primero venciendo 3-0 en el Estadio Pueblo Nuevo y luego igualando 2-2 en el Centenario (Luis Romero y Carlos Valdez anotaron para los bolsilludos).
Asimismo, el equipo uruguayo no pudo superar la fase de grupos de 2005 (instancia donde debutó profesionalmente Luis Suárez) y en 2006 cayó en octavos ante Inter de Porto Alegre, terminando con sendas protestas de los tricolores ante las decisiones de los equipos arbitrales primero encabezado por Oscar Ruiz en el Gran Parque Central (fue la primera vez que Nacional jugó por esta instancia en su escenario) y luego por Carlos Torres en Porto Alegre. Los Colorados ganaron 2-1 en la ida (Vanzini anotó para Nacional) y en Brasil fue empate 0-0.
En 2007, el Bolso ganó de gran manera la serie ante Necaxa, venciendo 3-2 en la ida jugada en el Parque Central con tantos de Diego Vera, Diego Godín y Jorge Malaka Martínez, y luego ganando 1-0 en México con una gran actuación de Fernando Muslera y un golazo del Malaka Martínez. En cuartos, el equipo de Carreño no pudo superar a Deportivo Cúcuta de Colombia.
En 2008 cayó en octavos ante el Sao Paulo de Muricy Ramalho; luego del empate sin goles en el Gran Parque Central, el elenco brasileño venció 2-0 en Morumbí con tantos de Adriano y Dagoberto.
En la siguiente edición curiosamente superó por Walk Over a San Luis de México. En 2009, los equipos mexicanos (San Luis y Chivas de Guadalajara) no pudieron jugar los octavos de final por el grave brote de gripe A (H1N1), por lo que São Paulo y Nacional se clasificaron sin jugar a cuartos de final, instancia donde el equipo de Gerardo Pelusso eliminó a Palmeiras, cayendo luego en semis ante Estudiantes de La Plata.
Con un hat-trick de Thiago Ribeiro, Cruzeiro se puso 3-0 en el primer tiempo de la ida de los octavos de final ante Nacional en la Copa de 2010. Mario Regueiro marcó el descuento en el Estadio Mineirao durante el complemento, pero en Montevideo los brasileños ganaron 3-0.
Nacional volvió a jugar por octavos en 2013, enfrentando a Real Garcilaso. Ambos equipos ganaron 1-0 jugando como local (Gonzalo Bueno marcó el gol tricolor en la revancha), por lo que debieron definir por penales en el Centenario de Montevideo, resultando vencedores los incaicos por 4-1.
En 2016, el Bolso se clasificó a los cuartos de final en el Arena Corinthians, eliminando al Timao por gol de visitante: en la ida había sido 0-0 en el Parque Central y en la revancha fue 2-2 (el Diente Nicolás López abrió el marcador a los 5’, Lucca igualó a los 14’, el Colo Santiago Romero puso en ventaja a la visita nuevamente a los 56’, y Marquinhos de penal y a los 90’ puso el definitivo 2 a 2). El equipo dirigido por Gustavo Munúa caería en cuartos por penales ante Boca Juniors.
Botafogo e Inter de Porto Alegre fueron los verdugos de Nacional por los octavos de las Copas 2017 y 2019, respectivamente. Ambos elencos ganaron la llave por 3-0, primero ganando en el Parque por 1-0 y luego en Brasil por 2 a 0 (en el caso de Inter lo hizo con dos goles de Paolo Guerrero, quien anotó en ambos partidos de la serie).
Y en 2020, con Jorge Giordano como entrenador, el Bolso eliminó a Independiente del Valle por penales luego de empatar 0–0 en los 180 minutos. En el Parque Central, los tricolores Gonzalo Bergessio, Gonzalo Castro, Claudio Yacob y Emiliano Martínez marcaron desde los doce pasos (Felipe Carballo remató afuera) para que el Bolso venciera por 4-2 (Sergio Rochet contuvo un penal y Richard Schunke erró su disparo) y se clasificara a cuartos, fase donde perdió ante River Plate de Argentina.
Esa fue la primera vez que Nacional ganó una tanda de penales en la Libertadores tras caer con Bolívar (2000), Santos (2003), Real Garcilaso (2013) y Boca (2016).
Con tres tantos, Julio César Dely Valdés y Gabriel Álvez son los goleadores de Nacional si solo se consideran los tantos tricolores en la historia de los octavos de final de la Libertadores. Con dos tantos aparecen Borges, Rubén Sosa, Regueiro, Vanzini y Malaka Martínez, mientras que Sergio Olivera, Lemos, Recoba, Kanapkis, Barilko, el Manteca Martínez, el Chengue Morales, Horacio Peralta, Diego Scotti, Benoit, Eguren, O’Neill, Luis Romero, Valdez, Vera, Godín, Bueno, el Diente López y el Colo Romero convirtieron en una oportunidad.
Aquí el resumen del historial de Nacional en los octavos de final de la CONMEBOL Libertadores:
1989. Eliminado ante Danubio.
1991. Superó a Bolívar.
1992. Eliminado ante Sao Paulo.
1993. Eliminado ante Olimpia.
1997. Eliminado ante Colo Colo.
1998. Eliminado ante Gremio.
1999. Eliminado ante Cerro Porteño.
2000. Eliminado ante Bolívar (por penales).
2001. Eliminado ante América de Cali.
2002. Superó a América de Cali.
2003. Eliminado ante Santos (por penales).
2004. Eliminado ante Deportivo Táchira.
2006. Eliminado ante Inter de Porto Alegre.
2007. Superó a Necaxa.
2008. Eliminado ante Sao Paulo.
2009. Superó por Walk Over (WO) a San Luis de México.
2010. Eliminado ante Cruzeiro.
2013. Eliminado ante Real Garcilaso (por penales).
2016. Superó a Corinthians.
2017. Eliminado ante Botafogo.
2019. Eliminado ante Inter de Porto Alegre.
2020. Superó a Independiente del Valle (por penales).