ESPN abrirá su calendario de Domingo de Grandes Ligas el 4 de abril de 2021 cuando Los Angeles Angels reciban a los Chicago White Sox .
El juego contará con los dos últimos MVP de la Liga Americana, con el choque entre Mike Trout de los Angelinos ante el actual Jugador Más Valioso y primera base de los Medias Blancas José Abreu a las 8:30 p.m. ET. La semana siguiente contará con el MVP de la Liga Nacional Freddie Freeman y los Atlanta Braves enfrentándose a los Philadelphia Phillies.
Los Bravos tienen cuatro apariciones en los juegos que se han anunciado, con los New York Yankees y los New York Mets cada uno tres veces.
Los San Diego Padres harán su primera aparición en un domingo en la noche desde 2007. La primera será el 25 de abril ante los campeones defensores de la Serie Mundial Los Angeles Dodgers, seguido de un juego el 16 de mayo contra los St. Louis Cardinals.
Otros juegos anunciados son: Atlanta Braves vs. Chicago Cubs (18 de abril), New York Mets contra Philadelphia Phillies (2 de mayo), Phillies contra Braves (9 de mayo), Chicago Cubs contra St. Louis Cardinals (23 de mayo), Brave contra Mets (30 de mayo), Mets vs. Yankees (4 de julio y 12 de septiembre), Boston Red Sox contra los Yankees (15 y 18 de julio). Todos los juegos comenzarán a las 7 p.m. ET, con la excepción del juego Mets-Yankees del 12 de septiembre (8 p.m.).
ESPN transmitirá 11 juegos durante los primeros seis días de la temporada, incluida una transmisión nacional exclusiva en la Noche Inaugural, el 1 de abril, cuando los Washington Nationals reciban a los Mets.
Esta será la temporada 31 de los Domingos de Grandes Ligas, que comenzó cuando ESPN comenzó a hacer juegos de MLB en 1990. Joe Morgan, quien fue analista de 1990 a 2010, murió el 11 de octubre, mientras que la publicista Diane Lamb se retira en Enero.